В 1508 году по приглашению Юлия Второго Рафаэль появляется в Риме и с тех пор до самой смерти живет в Вечном городе. Здесь портретное искусство Рафаэля достигает своих вершин.
Самый известный портрет Рафаэля – "Портрет Бальдассаре Кастильоне" (1515 г.), его давнего покровителя и друга. С 1661 года он находится в коллекции Лувра и сейчас занимает одно из самых видных мест в музее. Он расположен в одном из центральных залов и висит напротив "Моны Лизы" Леонардо да Винчи. "Шедевр Рафаэля – луврский портрет графа Кастильоне, - пишет Алпатов – После мучительной загадочности Джоконды глаз отдыхает перед портретом Рафаэля, открытым взору каждого и вместе с тем возвышенно прекрасным".
Портреты, написанные в эти годы, — в случаях, когда авторство Рафаэля не вызывает сомнений, — отличаются все возрастающей эмоциональной насыщенностью, с помощью которой художник стремится вступить в прямой контакт со зрителем: речь идет о поиске выразительных средств, связанном и с декоративной образностью, характерной для ватиканских станц, и с развитием рафаэлевской концепции алтарной картины.